近日，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所猪烈性传染病创新团队在解析非洲猪瘟病毒（ASFV）感染致病机制方面取得重要进展，并将研究成果“The African swine fever virus MGF300-4L protein is associated with viral pathogenicity by promoting the autophagic degradation of IKKβ and increasing the stability of IκBα”发表在《Emerging Microbes & Infections》杂志上。研究发现，MGF300-4L蛋白为ASFV新的毒力相关因子并解析了其作用机制。

目前对于ASFV毒力相关因子及其作用机制的了解十分有限，制约了安全、有效疫苗的研发。猪烈性传染病创新团队前期研究提示，多基因家族基因（MGFs）与ASFV的致病性和其在靶细胞猪肺泡巨噬细胞（PAMs）中的复制密切相关。为探究调控ASFV在PAMs中复制的关键MGFs，研究人员创新性地采用MGFs大片段与单个基因缺失相结合的策略，成功鉴定出MGF300家族基因（1L、2R和4L）为ASFV在PAMs中复制降低的关键基因。进一步研究发现，MGF300-2R可招募自噬受体TOLLIP并通过选择性自噬降解IKKα和IKKβ，进而抑制NF-κB信号通路调控的炎性细胞因子IL-1β和TNF-α的产生，从而影响ASFV的致病性，表明其为ASFV的毒力相关因子（Wang et al., PLoS Pathogens, 2023）。

MGF300-4L蛋白作用机制示意图

本研究发现，与MGF300-2R的作用机制不同，MGF300-4L可通过双靶标作用机制调控ASFV的致病性。研究表明，MGF300-4L与NF-κB信号通路中的关键分子IKKβ和IκBα均存在相互作用。一方面，MGF300-4L可招募HSC70并通过分子伴侣介导的自噬途径降解IKKβ；另一方面，MGF300-4L与IκBα的直接相互作用，抑制了E3泛素连接酶β-TrCP对IκBα的泛素化降解，增加了IκBα的稳定性，从而抑制了NF-κB信号通路调控的IL-1β和TNF-α的产生。体内感染试验显示，与野生型毒株（ASFV-WT）相比，接种102 TCID50的MGF300-4L基因缺失突变体病毒（Del4L），对猪的致死率降低50%，表明MGF300-4L为ASFV的毒力相关因子。深入分析发现，与ASFV-WT相比，Del4L在猪体内的复制显著降低并可以诱导高水平IL-1β和TNF-α的产生，同时可以激发良好的体液和细胞免疫应答。本研究不仅证实MGF300-4L为ASFV的毒力相关因子，也为ASF减毒活疫苗的科学设计提供了新靶标。

中国农业科学院哈尔滨兽医研究所博士后王涛、博士研究生罗瑞和博士后张晶为文章的共同第一作者，仇华吉研究员、孙元研究员和李连峰副研究员为本文的共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金项目（32202774、32072854、U20A2060、32372983和32072855）的资助。